编者按：《肿瘤瞭望》选取2019 ASCO的部分肺癌研究分期推送，带您提前了解本次大会的最新成果。在本期推送中，我们选取部分针对少见靶点及新药研发的研究进行编译，以飨读者。

 

MET第14号外显子跳跃突变约占整个NSCLC的3%-5%，今年ASCO年会上公布了tepotinib（一款新型的针对MET14外显子跳跃突变的抑制剂）在晚期肺癌中的疗效及安全性。

 

这项单臂、II期临床研究计划纳入超过120例患者，给予tepotinib 500mg，每日一次的治疗，主要研究终点为独立评审委员会(IRC)评估的ORR，次要研究终点为研究者评估(INV)的ORR及安全性。数据公布时，已经入组85例患者，其中55例基于液体活检入组(LB)，52例基于组织活检入组(TB)，两组分别有35例和41例患者可进行疗效评估(指疗效评估超过两次或因任何原因停止治疗的患者)。IRC评估两组的ORR分别为51.4%和41.5%，中位响应持续时间分别为9.8个月和12.4个月。

 

69例患者可进行安全性评价，发生率超过10%的任何级别的不良反应包括水肿(47.8%)、腹泻(18.8%)、恶心(15.9%)和乏力(10.1%)。无4级以上不良反应出现且无治疗相关死亡。2例患者因治疗相关不良反应导致停药(恶心和腹泻各有1例)。

 

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携带20外显子插入的晚期NSCLC患者的治疗是临床上“老大难”的问题，该突变几乎对当前已经上市的所有靶向治疗药物均无效且接受化疗效果同样较差。TAK-788是一款针对EGFR/HER2的抑制剂，本届ASCO公布了其对EGFR 20外显子插入的疗效及安全性。

 

这是一项开放标签的1/2期多中心临床研究，符合入组标准的患者首先进行剂量爬坡然后进行队列扩展。TAK-788的疗效将在扩展队列的人群中进行评估，安全性在接受任何剂量的人群中进行评估。研究共入组101例患者，76%的患者既往曾接受至少两种治疗，53%的患者入组时有脑转移。治疗剂量为5-180mg，每日一次。推荐的II期治疗剂量为160mg，每日一次，共计28例患者接受了该剂量治疗(包括剂量爬坡和扩展阶段)。扩展队列的26例患者的ORR和DCR分别为54%(95% CI: 33%-73%)和89%(95% CI: 70%-98%)。

 

10.7%的患者因治疗相关的不良反应导致停药。发生率超过20%的不良反应包括腹泻(85%)、皮疹 (43%)、恶心 (41%)、呕吐 (30%)、食欲下降(28%)和口腔炎 (22%)。发生率超过5%的3度不良反应包括腹泻(26%)、低钾血症(7%)、恶心(7%)和口角炎(7%)。尚未发现插入类型和疗效有关。

 

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对携带RET重排的患者，NCCN指南推荐卡博替尼和凡德他尼，但这两款多靶点酪氨酸激酶抑制剂选择性较差。BLU-667是一款强力且高选择性的RET抑制剂，今年ASCO年会公布了其疗效及安全性数据。

 

这项研究包括了剂量爬坡(30-60mg，口服，每日一次至两次)及推荐剂量(400mg，每日一次)的队列扩展两个阶段，主要研究终点为ORR及安全性。最终，共计79例患者入组(21例为剂量爬坡，58例为剂量扩展)接受BLU-667的治疗。39%的患者基线存在脑转移。在57例至少接受一次疗效评估的患者中，ORR为56%(95% CI: 42%-69%)，其中有6例患者的响应持续时间超过6个月，DCR为91%。30例接受推荐剂量治疗的患者，ORR达到60%，且ORR与既往治疗及融合类型无关，仅有3%的患者因治疗导致的不良反应停药。

 

多数不良反应较为轻微且可逆，包括转氨酶升高(22%)、高血压(18%)、便秘(17%)、乏力(15%)和中性粒细胞下降(15%)。

 

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多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是广泛表达于真核细胞的DNA修复蛋白。PARPi通过模拟底物NAD+的结构，抑制DNA修复蛋白结合，并使PARP从DNA缺口处解离，阻断后续DNA修复过程。摘要号为9022的这项研究则分析了PARPi alazoparib治疗同源重组修复缺陷(HRRD)基因阳性的转移性肺鳞癌的疗效。符合条件的全部人群(FEP)应至少携带一个与同源性重组修复(HRR)有关的基因异常(主要包括：ATM，ATR，BARD1，BRCA1，BRCA2，BRIP1，CHEK1，CHEK2，FANCA，FANCC，FANCD2，FANCF，FANCM，NBN，PALB2，RAD51，RAD51B，RAD54L和RPA1基因)；首要分析人群(PAP)则指携带ATM，ATR，BRCA1，BRCA2和PALB2基因缺陷的患者。

 

研究共入组51例患者，其中47例患者为FEP人群，24例为PAP人群。在FEP人群中，ORR为11%，DCR为53%，PFS为2.5个月(95% CI: 1.6-3.0个月)和5.7个月(95% CI: 4.5个月-8.7个月)；在PAP人群中，仅有1例患者出现客观缓解，ORR仅为4%，DCR为54%，中位PFS和OS分别为2.4个月(95% CI: 1.5-2.8个月)和5.2个月(3.8-10.7个月)。

 

最常见的3度及以上不良反应分别为贫血(14.9%)、血小板减少(12.8%)、淋巴细胞减少 (8.5%)和恶心 (6.4%)。

 

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奥希替尼是目前唯一一款批准上市的三代EGFR-TKI类药物，今年ASCO则报道了另外一款新型三代EGFR-TKI——Lazertinib的疗效及安全性。

 

该多中心研究包括了第一阶段的剂量爬坡和第二阶段的队列扩展，允许无症状脑转移的患者入组，在扩展队列阶段入组的患者必须携带T790M突变。研究共入组127例患者，其中38例患者为第一阶段计量爬坡(20-320mg，共7个水平)，89例患者纳入第二阶段(40-240mg，共5个水平)。研究未观察到剂量限制性毒性。中位治疗持续时间为9.7个月，其中58例患者仍然在接受治疗。全部患者的ORR为60%，T790M突变阳性和阴性患者的ORR分别为64%和37%。14例脑转移患者中，颅内ORR为50%，PFS为8.1个月，而T790M突变阳性和阴性患者的PFS为9.5个月和5.4个月。62例患者的治疗剂量超过120mg，T790M突变阳性患者的ORR和PFS分别为65%和12.2个月。

 

最常见治疗相关不良反应包括瘙痒(27%)， 皮疹(24%)，便秘(20%)， 食欲下降(19%)和腹泻(14%)。3%的患者因治疗相关的不良反应导致治疗终止。3%的患者出现了治疗相关的3度以上不良反应。

 

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TAPUR研究是一项II期篮子试验，旨在评估Palbociclib在CDKN2A突变的实体瘤的效果，摘要号为9041的这项研究则公布了在肺癌中的疗效。

 

肺癌队列中入组的均为多线治疗后无标准治疗选择的肺癌人群，PS 0-2分，且携带CDKN2A缺失或突变，但不携带RB基因突变，采用Simon两阶段法来进行设计。Palbociclib采用125mg口服，每日一次，连续用药3周停药1周的治疗策略。

 

肺癌队列共入组29例患者，1例患者评估为PR，6例患者评估为SD；28例可评估疗效患者的中位PFS和OS分别为7.9周(7.0， 15.1)和20.6周(14.0， 39.0)。10例患者出现治疗相关的3度及以上AE。

 

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