编者按：乳腺癌作为全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其治疗策略的进展始终备受关注。在HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗领域，恩替司他的问世为患者带来了新的希望。作为一种新型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，恩替司他通过独特的作用机制，不仅显著延长了患者的总生存期，还展现了良好的安全性。创新的周疗给药模式，使患者服药更为便捷，极大地提高了患者的治疗依从性。其联合芳香化酶抑制剂的治疗方案，为后CDK4/6i时代的HR+晚期乳腺癌患者提供了全新的治疗选择，更推动了乳腺癌治疗向更加个体化、精准化的方向发展。

 

 

肿瘤治愈是一个复杂而多维的概念，其定义随医学进步而不断演进。在现代医学中，肿瘤治愈通常指患者在完成治疗后达到无瘤状态（No Evidence of Disease，NED），且在一定时间内（5年或更长）肿瘤未复发。因此，5年生存率被视为一个重要的指标。根据世界卫生组织国际癌症研究机构发布的2020年全球最新恶性肿瘤负担数据显示，乳腺癌全球新发病例高达226万例，已取代肺癌成为全球最常见的恶性肿瘤，其死亡人数亦居全球女性恶性肿瘤死亡人数首位。同期，中国乳腺癌新发病例数为42万例，为中国女性恶性肿瘤新发病例数之首，占整体女性恶性肿瘤的19.9%。随着精准治疗的不断进步及新药研发，乳腺癌患者的5年生存率显著提高。国家癌症中心数据显示，2015年中国乳腺癌患者的5年生存率超过83%，部分地区甚至更高，与发达国家诊疗水平相当^[1]。

 

然而，对于晚期肿瘤患者患者而言，实现治愈的难度较大。随着新型治疗药物的不断涌现和治疗策略的不断优化，晚期乳腺癌患者的生存期得到了显著延长，这也使得“治愈”的概念在一定程度上得到了拓展，通过有效的治疗延长生存期（OS）、提高生活质量，同样被视为治疗成功的重要标志。《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2022版）》指出，晚期乳腺癌虽难以治愈，但可通过应用新型治疗药物、优化治疗模式等方法来缓解临床症状，改善生活质量，进一步延长生存时间，以期达到长期带瘤生存的目的^[2]。《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）》（《CBCS指南》）也指出，晚期乳腺癌的主要治疗目的是延缓疾病进展、提高生活质量和延长生存期^[3]。在肿瘤的临床试验中，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）是重要的疗效评价指标，而OS更是反映患者生存获益的金标准。在晚期乳腺癌患者治疗过程中，部分患者实现了长期带瘤生存。

 

 

HR+/HER2-乳腺癌患者约占所有乳腺癌亚型的70%，对于HR+晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗（ET）方案显著延长了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期。CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂（AI）的临床研究中（MONALEESA-2研究、PALOMA-2研究、MONARCH-3研究和DAWNA-2）均入组绝经后一线治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。尽管每项研究的PFS时间略有差异，但与AI单药相比，CDK4/6抑制剂联合方案均显著降低疾病进展风险近50%，HR为0.51～0.56^[4]。

 

目前，CDK4/6i+ET治疗已被NCCN、CSCO等国内外各大指南推荐^[7-9]，成为当前HR+/HER2-MBC的一线治疗标准。

 

 

尽管CDK4/6i+内分泌治疗在延长HR+晚期乳腺癌患者生存期方面取得了显著成效，但临床上仍存在部分患者对该治疗产生耐药或病情进展的情况。因此，探索新的治疗策略显得尤为重要。然而，目前尚无统一标准的后续治疗方案，且现有治疗方案的疗效有限，患者后线治疗面临巨大的挑战。

 

 

CDK4/6i跨线治疗是指在一线CDK4/6i治疗失败后，换用另一种CDK4/6i进行治疗。然而，现有研究表明，跨线治疗的疗效并不理想。目前仅有Ⅱ期MAITAIN研究^[10]和Ⅲ期postMONARCH^[11]这两项研究取得了初步阳性结果，但两项研究的OS结果均不成熟，推荐的证据水平较低。

 

 

化疗是传统的肿瘤治疗手段之一，但在HR+晚期乳腺癌中的疗效有限。YOUNG BC-9研究^[12]显示，CDK4/6i治疗失败后接受化疗的患者中位PFS仅为5.6个月，且不良反应发生率较高。

 

 

针对PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路的新型靶向药物，如依维莫司和阿培利司，在部分携带PAM通路突变的患者中显示出一定疗效。Ⅲ期随机对照临床研究BOLERO-2证实，对非甾体类AI治疗失败的晚期乳腺癌患者，与依西美坦单药组比较，mTOR抑制剂依维莫司联合依西美坦组患者的PFS明显延长（11.0 vs 4.1个月），但联合组患者的不良反应发生率较高，其中口腔炎的发生率最高，发生率接近60%^[2]。CAPItello-291研究显示，ATK抑制剂（capivasertib）+氟维司群较单药氟维司群显著改善AI失败患者的PFS，并且在CDK4/6抑制剂经治患者（约占总人群的70%）中，也观察到显著的PFS改善（7.3个月vs 3.1个月），但OS尚不成熟^[13]。亚组数据显示，在亚洲人群中Capivasertib联合氟维司群组最常见的不良反应是腹泻（60.6%vs 11.3%）和高血糖（57.7%vs 17.7%）^[14]。然而，这些药物虽然有一定疗效，但其应用人群有限，主要限制于携带PAM通路突变（如PIK3CA、AKT、PTEN突变）人群，临床需依赖基因检测结果，生存疗效仍有待进一步验证。且由于不良反应的的存在，患者治疗依从性难以保证。

 

 

恩替司他是一种新型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi），通过调节组蛋白乙酰化水平，影响染色质结构和基因转录，从而抑制肿瘤细胞生长和增殖。此外，恩替司他还能够通过激活p21表达、上调PTEN水平等多种途径，克服CDK4/6i耐药，并产生免疫调节作用。2024年4月24日，NMPA批准HDAC抑制剂恩替司他联合芳香化酶抑制剂（AI）用于HR+/HER2-，经内分泌治疗复发或进展局部晚期或转移性乳腺癌患者^[14]。该适应症的获批基于中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士在中国乳腺癌患者中开展的Ⅲ期临床试验（EOC103A3101）^[15]。

 

EOC103A3101纳入了18～75岁、HR+/HER2-经既往内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者，按照2:1的比例随机分配至恩替司他组或安慰剂组，并联合依西美坦进行治疗。

 

 

研究结果显示，恩替司他组的中位PFS显著长于安慰剂组（6.32个月vs.3.72个月），降低了24%的疾病进展或死亡风险（HR 0.76，95%CI：0.58～0.98，P=0.046）。同时，恩替司他组的中位OS为38.39个月，较安慰剂组延长超过9个月，降低死亡风险17%（HR 0.83，95%CI：0.62～1.10，P=0.184）。

 

 

尤为值得注意的是，恩替司他是目前唯一能够超过38个月中位OS的HDACi，为患者带来了更长的生存获益。此外，恩替司他在CDK4/6i耐药患者和既往接受过解救化疗的患者中同样显示出较好的疗效，进一步证明了其在后CDK4/6i时代的治疗潜力。

 

恩替司他在临床研究中表现出了良好的安全性和耐受性。尽管部分患者会出现中性粒细胞减少、血小板减少等血液学不良反应，但这些不良反应大多是轻至中度的，且通过适当的临床管理可以得到有效控制。此外，恩替司他用药方便，每周仅需口服一次，大大提高了患者的治疗依从性，减少了因频繁用药带来的不便。

 

 

恩替司他作为一种新型的HDACi，在HR+晚期乳腺癌治疗中展现出了显著的临床疗效和安全性。其通过调节表观遗传状态、克服CDK4/6i耐药并产生免疫调节作用，为患者带来了更长的生存期。尤为重要的是，恩替司他是目前唯一能够超过38个月中位OS的HDACi，为HR+晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择。恩替司他良好的疗效、安全性和便利性为HR+/HER2-晚期乳腺癌提供新的治疗选择，可能成为后CDK4/6i时代的重要治疗药物之一，会推动HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗向更加个体化、精准化方向发展。随着恩替司他在临床中的广泛应用，我们有理由相信，它将延长更多HR+晚期乳腺癌患者生存期，并且患者会有更好的生活质量。

 

参考文献：

 

1、国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会，北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会．中国乳腺癌随诊随访与健康管理指南（2022版）[J]．中华肿瘤杂志，2022，44（1）：1-28．

 

2、国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会.中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2022版)[J].中华肿瘤杂志，2022，44(12):1262-1287.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20221007-00680.

 

3、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）[J]中国癌症杂志.2023;33(12):1092-1187.DOI:10.19401/j.cnki.1007-3639.2023.12.004

 

4、国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会.CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌临床应用专家共识(2023版)[J].中华肿瘤杂志，2023，45(12):1003-1017.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20230428-00188.

 

5、Hortobagyi，G N et al.“Updated results from MONALEESA-2，a phase III trial of first-line ribociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in hormone receptor-positive，HER2-negative advanced breast cancer.”Annals of oncology:official journal of the European Society for Medical Oncology vol.29，7(2018):1541-1547.doi:10.1093/annonc/mdy155

 

6、O’Shaughnessy J，et al.ESMO BC 2023.Poster 196P

 

7、NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Breast Cancer(Version 4.2024).

 

8、中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2024.人民卫生出版社

 

9、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）［J］.中国癌症杂志，2023，33(12):1092-1187.

 

10、Kalinsky K，Accordino MK，Chiuzan C，et al.Randomized Phase II Trial of Endocrine Therapy With or Without Ribociclib After Progression on Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibition in Hormone Receptor-Positive，Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Metastatic Breast Cancer:MAINTAIN Trial.J Clin Oncol.2023;41(24):4004-4013.doi:10.1200/JCO.22.02392

 

11、Kevin Kalinsky，et al.Abemaciclib plus fulvestrant vs fulvestrant alone for HR+，HER2-advanced breast cancer following progression on a prior CDK4/6 inhibitor plus endocrine therapy:Primary outcome of the phase 3 postMONARCH trial.2024 ASCO abstract LBA1001.

 

12、Li，Yi et al.“A multicenter analysis of treatment patterns and clinical outcomes of subsequent therapies after progression on palbociclib in HR+/HER2-metastatic breast cancer.”Therapeutic advances in medical oncology vol.13 17588359211022890.11 Jun.2021，doi:10.1177/17588359211022890

 

13、TURNER NC，OLIVERIRA M，HOWELL SJ，et al.Capivasertib in hormone receptor-positive advanced breastcancer.N Engl 1 Med，2023.388(22):2058-2070.

 

14、国家药品监督管理局.Available at:https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20240430142236103.html

 

15、Xu B，Zhang Q，Hu X，et al.Entinostat，a class I selective histone deacetylase inhibitor，plus exemestane for Chinese patients with hormone receptor-positive advanced breast cancer:A multicenter，randomized，double-blind，placebo-controlled，phase 3 trial.Acta Pharm Sin B.2023;13(5):2250-2258.doi:10.1016/j.apsb.2023.02.001

 

16、Xichun Hu，et al.Capivasertib(C)+fulvestrant(F)for patients(pts)with aromatase inhibitor(AI)-resistant HR+/HER2–advanced breast cancer(ABC):Phase III CAPItello-291 trial Chinese cohort.2023 ESMO ASIA Abstract LBA5.