广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）长期以来是肺癌领域的治疗“洼地”，患者预后较差，中位生存期不足1年。近年来，免疫治疗在ES-SCLC领域取得诸多突破，尤其是近期在ASCO大会上大放异彩的斯鲁利单抗ASTRUM-005研究。本文中，复旦大学附属中山医院梁斐教授将从统计学角度解读ASTRUM-005研究，并通过ESMO临床获益评价量表，在当前诸多ES-SCLC一线治疗中寻找到优选方案。
编者按：广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）长期以来是肺癌领域的治疗“洼地”，患者预后较差，中位生存期不足1年。近年来，免疫治疗在ES-SCLC领域取得诸多突破，尤其是近期在ASCO大会上大放异彩的斯鲁利单抗ASTRUM-005研究。本文中，复旦大学附属中山医院梁斐教授将从统计学角度解读ASTRUM-005研究，并通过ESMO临床获益评价量表，在当前诸多ES-SCLC一线治疗中寻找到优选方案。
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ASTRUM-005研究的统计学设计
ASTRUM-005研究是一项随机、双盲、国际多中心、安慰剂对照的III期临床试验，旨在评价斯鲁利单抗或安慰剂联合化疗（卡铂＋依托泊苷）用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线治疗的疗效和安全性。研究的主要终点是OS，次要终点包括PFS、ORR、DOR和安全性等。
目前，OS仍是公认的、能够直接评价患者获益的临床终点指标，而且是一个不依赖于研究者主观评估的客观指标，测量方法简单，数据精确。不同于EGFR突变和ALK重排的非小细胞肺癌，广泛期小细胞肺癌目前非常缺乏有效的后线治疗方案，患者整体的生存期较短。因此，广泛期小细胞肺癌以OS作为主要研究终点，既可以在短时间内得到确证性的结果，也不会受到后线治疗的明显干扰。
ASTRUM-005研究计划招募567例患者。假设安慰剂组的中位OS为10个月，假设脱落率为20%。在双侧α=0.05、HR=0.7下，要获得85%的把握度需观察到至少342例死亡事件。因此，预计的最终分析需要在累计观察到342例死亡事件后进行。
此外，ASTRUM-005研究预设了一次期中分析。期中分析（interim analysis）又称期间分析，是指在正式完成临床试验前，按事先制订的分析计划，比较处理组间的有效性和安全性所作的分析。期中分析的日程、安排、研究提前终止的标准等应当事先制订计划并在试验方案中阐明。合理设置期中分析的时间，提前终止临床试验，可使药物尽快上市，或者减少受试者有害暴露的时间。
根据目的可将期中分析分为：1）无效性期中分析（Futility Interim Analysis），基于期中分析的结果，宣布试验失败，提前终止研究；2）有效性期中分析（Efficacy Interim Analysis），基于期中分析的结果，宣布试验成功，提前终止研究。
对于有效性期中分析，宣布研究是否成功（达到统计学差异）的标准，不再是传统的双侧0.05或者单侧0.025，而是基于期中分析α消耗函数所确定的界值来决定。有效性期中分析的好处是在药物效果特别好的情况下，可以提前宣布研究成功，使得药物尽快上市，造福患者。风险是每进行一次分析都会消耗α，如果期中分析没有成功，则最终分析成功的难度会增加。
ASTRUM-005研究计划进行一次期中分析和最终分析（O’Brien-Fleming型α消耗函数）：
- 当死亡事件数达到226人时，将进行期中分析（α=0.012；双侧）；
- 当死亡事件数达到342人时，将进行最终分析（α=0.046；双侧）。
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ASTRUM-005研究结果解读
在ASTRUM-005研究的期中分析中，对照组中位OS 为10.9个月，斯鲁利单抗组15.4个月，HR=0.63（95%CI: 0.49-0.82），P＜0.001，P值远远小于预设界值0.012。
在PFS方面，对照组中位PFS为4.3个月，斯鲁利单抗组为5.7个月，HR=0.48（95%CI: 0.38-0.59），也观察到了明显的获益。
有临床专家会有疑问，为何中位PFS仅延长了1.4个月，而OS的延长幅度却达到了4.5个月。
首先是对PFS获益的评价，在免疫治疗时代由于存在生存曲线分离晚和长拖尾的效应，中位值对于评价PFS的获益不是非常客观，因此更应该关注HR以及6/12个月PFS率等指标。另外一个原因是免疫治疗存在假性进展的情况，部分患者在进展后继续接受免疫治疗仍然存在获益。
在之前的IMPower-133研究以及Caspian研究中，我们都看到了在中位PFS延长只有不到一个月甚至没有任何延长的情况下，中位OS有两个月左右的延长。在ASTRUM-005研究中，12个月PFS率是23.6% vs 6.0%，HR=0.48，从数值上看优于先前研究的PFS结果，这也支持ASTRUM-005研究的OS结果。
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不同研究结果的比较
在没有头对头RCT的情况下，跨研究比较不同药物的效果是需要谨慎的。但是随着同一病种可选择药物的不断增加，临床医生也需要有客观的工具来衡量各个药物的临床获益大小。
为了量化抗肿瘤药物的临床价值，近几年ASCO和ESMO分别开发了临床获益量表，用来评价各个治疗方案临床价值的大小。临床获益量表综合了疗效、毒性、生活质量以及价格等各个方面临床获益量表选取的疗效评价指标，代表了ESMO和ASCO对于各个疗效评价指标的认可程度。
下图是ESMO的临床获益评价量表（ESMO-Magnitude of Clinical Benefit Scale version 1.1，MCBS1.1）。对于对照组中位生存期≤12个月的临床研究，在不考虑安全性和生活质量的情况下，药物的临床获益分为四个等级：Grade 1-4，4代表最高，1代表最低。达到Grade 4的要求需要满足以下两条中的任何一条：1）HR（置信区间下限，而不是点估计）≤0.65且中位OS延长≥3个月；2）2年OS率提高≥10%。
ESMO的临床获益评价量表目前已经广泛应用于ESMO的各大指南中，下图是ESMO的小细胞肺癌指南，其中度伐利尤单抗和阿替利珠单抗这两个PD-L1抑制剂都是I类推荐，证据级别是A级。后面还有“MCBS 3”的字样，表示基于ESMO MCBS1.1的量表。这两个方案的MCBS得分都是3分。
目前，在广泛期小细胞肺癌一线治疗领域，国内外已有数个免疫联合治疗研究取得突破。虽然这些研究的治疗方案、基线特征等存在差异，无法跨研究直接比较不同研究结果，但在ASTRUM-005研究中，斯鲁利单抗的HR下限为0.49（≤0.65）且中位OS延长了4.5个月（≥3个月），2年OS提高了35.2%（≥10%）。从ESMO MCBS1.1量表来看，无论是基于HR和中位OS的延长以及2年OS率的提高程度，斯鲁利单抗的MCBS得分都可以到4分，也是目前唯一一个可以达到MCBS 4分的方案（注：阿得贝利单抗的对照组OS超过了12个月，根据ESMO MCBS1.1量表12个月＜OS≤24个月要求，需要HR≤0.7且OS延长≥5个月或3年OS率提高10%才能评为4分）。
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总 结
从统计学角度来看，ASTRUM-005研究的期中分析结果取得令人鼓舞的结果，主要终点OS的P值远远小于预设的0.012的界值；斯鲁利单抗用于ES-SCLC一线治疗可较对照方案延长OS 4.5个月，死亡风险降低37%，2年OS率提高35.2%，OS的获益程度全部满足ESMO MCBS1.1评估量表的4分等级，可作为ES-SCLC一线治疗的优选方案。
梁斐 教授
复旦附属中山医院、生物统计室
统计师
复旦大学循证医学中心成员
上海抗癌协会癌症预防与筛查委员会委员
CSCO青年委员会统计小组成员
以第一作者(含共一)或通讯作者在JCO， Annals of Oncology， JNCI， European Journal of Cancer 等杂志发表SCI论著15篇，累计影响因子超过150
以第一作者在NEJM， Lancet， Lancet Oncology， JCO 发表Letter 8篇
JNCI， Clinical Cancer Research， Theranostics审稿人
作为统计师参与数十项研究者发起的临床研究，相关成果发表于JCO， Annals of Surgery等杂志
主要研究方向：临床试验设计及统计，临床研究方法学
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