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共君一席话丨胡夕春教授:策马扬鞭正当时——DB-03登顶NEJM,T-DXd树立二线治疗新标准

作者:肿瘤瞭望   日期:2022/3/31 16:25:04  浏览量:7732

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DESTINY-Breast03研究(以下简称DB-03研究)的阳性结果为晚期HER2阳性乳腺癌二线治疗树立了新标准。近日,国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM)在线刊载了该研究结果的论文。

编者按:DESTINY-Breast03研究(以下简称DB-03研究)的阳性结果为晚期HER2阳性乳腺癌二线治疗树立了新标准。近日,国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM)在线刊载了该研究结果的论文。四次登顶NEJM杂志的T-DXd,将为中国及全球乳腺癌患者带来更具生存获益的治疗方案。复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授在接受我们的采访中表示,T-DXd是目前抗体偶联药物(ADC)研发之中最成功的范例,期待其早日在国内获批,造福更多中国乳腺癌患者。
 
《肿瘤瞭望》:近日,DB-03研究成果的论文发表于顶级期刊NEJM杂志,您是如何看待这项研究的,以及这项研究获得阳性结果的临床意义?

胡夕春教授:DB-03研究是一项包括中国患者在内的国际多中心Ⅲ期临床研究,其成果登顶NEJM杂志,意味着T-DXd将在晚期HER2阳性乳腺癌领域创造一个新的标准、新的规范。纵览NCCN、CBCS、CSCO等国内外权威指南,T-DM1和小分子TKI分别是国际和国内指南中的标准二线治疗。随着DB-03研究确立了二线治疗的新标准,这一方案估计也将很快在国内获批。从NEJM发表的DB-03研究全文来看,主要有以下几方面令人鼓舞的结果。
 
首先是T-DXd可以显著提高疗效。T-DXd组和T-DM1组的PFS(BICR评估)分别为未达到和6.8个月,进展或死亡风险显著降低72%(HR 0.28,95%CI:0.22~0.37;P<0.001);OS虽然尚未成熟,但已表现获益趋势(HR 0.55,95%CI:0.36~0.86,P=0.007);ORR则提高了一倍多(79.7% vs 34.2%)。
 
第二是T-DXd组的PFS令人惊艳。虽然目前中位PFS尚未达到,但已经超过了20个月。我们知道,CLEOPATRA研究中紫杉类联合曲帕双靶一线治疗的中位PFS也就18.7个月,而DB-03研究中T-DXd二线治疗的PFS就达到了2年以上(研究者评估的中位PFS为25.1个月),让人感到非常鼓舞。
 
第三是T-DXd在脑转移患者中的出色疗效,进展或死亡风险可降低62%(HR 0.38,95%CI:0.23~0.64)。临床上,大多数专家认为小分子TKI容易透过血脑屏障,对脑转移的效果更好,国内闫敏教授领导的吡咯替尼+卡培他滨治疗脑转移患者的PERMEATE研究,国外的图卡替尼等药物都在这个领域取得不错的结果。我们在DB-03研究中看到,即便是T-DXd这样的大分子药物也有很好的疗效,这将是我们未来的一个研究兴趣点。
 
△无进展生存K-M曲线
 
△总生存K-M曲线
 
《肿瘤瞭望》:正如您所说的,这项研究也有中国在内的亚洲患者参加。您对亚洲人群的数据有何看法?

胡夕春教授:DB-03研究中有中国、韩国、日本等亚洲中心的参加,亚洲入组患者大约占总体人群的60%。因此,该研究取得积极结果,对中国和亚洲患者而言也是极大的好消息。从近期日本肿瘤内科学会(JSMO)年会上披露的数据来看,亚洲患者的疗效与总体人群保持一致。亚洲患者的进展或死亡风险可降低73%(NE vs 5.6个月,HR 0.27,95%CI:0.20~0.38),亚洲人群的OS虽尚未成熟,但可以看到T-DXd组也有获益趋势,HR为0.51(95%CI:0.25~1.02)。
 
△整体人群和亚洲患者的PFS和OS
 
当然,这个研究是大规模的国际多中心研究,国际上大家非常关注DB-03研究对整个临床实践的影响,在晚期HER2阳性乳腺癌治疗格局中具有里程碑式的意义;而我们作为中国人也非常关注亚洲人群的结果。幸运的是,我们可以看到亚洲患者和总体人群的疗效和安全性是一致的。因此,我们希望这一治疗方案能够尽快在国内上市,造福更多中国患者。
 
《肿瘤瞭望》:您刚才也提到在T-DXd在脑转移患者中的显著疗效,那么在其他亚组中的表现如何,以及亚组分析对您的临床决策有什么启示?

胡夕春教授:从亚组分析可以看到,无论激素受体状态如何(HR+/HR-)、既往是否接受过帕妥珠单抗治疗、是否有内脏转移、既往治疗线数如何(<2线或≥2线)、是否伴有脑转移,T-DXd组均具有与ITT人群一致的PFS显著获益。假如基于DB-03研究,若T-DXd在国内的二线治疗适应证获批,我可能会向几乎所有的二线治疗患者推荐这一方案,因为从亚组分析来看所有分层患者都是有显著获益的。这样的话,临床上用药就会更简单,我们无需考虑疗效优势获益人群,只需要考虑药物安全性问题,比如有间质性肺病(ILD)病史,尤其是曾使用激素治疗的ILD患者需要严密监测。总之,T-DXd上市一定会改变临床实践,因为它的疗效实在是太出色了,在各个亚组人群中的获益是一致的。
 
△无进展生存亚组分析
 
《肿瘤瞭望》:我们知道药物进入大脑需要透过血脑屏障,T-DXd这种大分子药物是如何透过血脑屏障而发挥作用的?

胡夕春教授:实际上,肿瘤转移到颅内中枢神经系统时,本身会对血脑屏障产生一定程度的破坏。所以我们可以看到,在脑转移患者的脑脊液中,曲妥珠单抗的浓度要比无脑转移患者更高。当然,这样浓度的大分子曲妥珠单抗在脑转移肿瘤中的疗效是不足够的。而T-DXd对脑转移患者有效,可能由于其独特的药物特征赋予其更强大的肿瘤杀伤作用。
 
首先,HER2抗体只是起到靶向运输的作用,将载荷药物精准送达肿瘤细胞,而更大的肿瘤抑制作用来自于载荷的细胞毒药物,能够发挥强效的、广谱的抗肿瘤活性。另一方面,连接子裂解后载荷药物可以渗透到肿瘤细胞周围,发挥“旁观者效应”。对于“HER2 +++”的肿瘤,高度聚集的T-DXd可以显著抑制肿瘤;对于“HER2 ++或+”甚至“HER2 0”的肿瘤,T-DXd仍可以通过“旁观者效应”杀伤肿瘤,这也是为什么它能取得成功的重要原因。
 
《肿瘤瞭望》:T-DXd的疗效是毋庸置疑。那么,它的安全性表现如何,包括大家非常关心的ILD?此外,T-DXd对未来ADC药物的研发有何启发?

胡夕春教授:T-DXd是非常成功的,从DESTINY系列研究来看,其疗效和安全性是值得肯定的。目前,ADC药物的研发仍在不断前进,从第一代ADC的代表药物T-DM1,到目前取得巨大成功的T-DXd,再到现在已经涌现出来的潜在的第三代ADC。我认为T-DXd是第二代ADC药物中目前最成功的一个范例,除了有强大的“旁观者效应”之外,T-DXd的脱靶现象减少,在外周循环中非常稳定,能够精准地在肿瘤细胞中释放载荷药物。因此,未来第三代ADC药物的研发应该在T-DXd基础上进一步完善,而不是第一代ADC。这是我对ADC药物研发的感想。
 
从DB-03等研究来看,T-DXd的不良事件主要为恶心、呕吐、粒细胞减少等,主要来自于载荷化疗药物的毒性;但比传统化疗的毒性要轻得多,而且临床医生在这方面的处理已经非常老练。间质性肺病是大家比较关注严重不良事件,但整体上发生率比较低,任何级别ILD发生率为10.5%,大多数为1~2级,没有发生4~5级的ILD事件。我们在参加T-DXd相关临床研究中发现,如果能够严格选择患者,并且规范的评估和监测,是完全可以避免严重ILD发生的。例如,对于需要使用激素治疗的ILD患者我们一般不推荐;一些既往有过放射性治疗相关肺炎病史的患者,并不是绝对禁忌,但需要严格观察,不要拖到3~4级以上ILD才去重视。何况严重ILD患者往往不在肿瘤科医生手上,而是在ICU和呼吸科医生手上,而他们对这个药物又不是很熟悉,因此引起患者的死亡率比较高。通过DB-02研究的经验积累,我们在DB-03研究中严格做好病人的选择和管理,没有发生严重ILD以及相关的死亡案例。因此,我认为在T-DXd治疗过程中,对患者毒副反应进行科学的全程管理是可行的、ILD也是安全可控的。
 
△DB-03研究的常见治疗相关不良事件
 
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专家简介
 
胡夕春教授
 
主任医师,教授,博士生导师
 
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任
 
临床试验机构常务副主任
 
ESMO乳腺癌Faculty Member
 
ABC5、ABC6 panelist
 
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主委
 
上海市化疗质控中心主任
 
中国研究型医院学会乳腺专委会副主委
 
中国抗癌协会乳腺癌专委会常委兼秘书长
 
上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会主委
 
国家食品药品监督管理局审评中心审评专家
 
中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗委员会常务委员

版面编辑:张靖璇  责任编辑:卢宇

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