在刚刚结束的2019年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会上，CheckMate 040临床研究的第4队列数据首次证实了纳武利尤单抗 (O药) 和伊匹木单抗 (Y药) 联合治疗方案可使晚期肝细胞癌 (HCC) 患者显著获益。四年前，作为肝癌免疫治疗的经典研究，CheckMate 040初登ASCO舞台，开启了肝癌免疫肿瘤治疗的新时代。此次，O药+Y药免疫联合治疗的结果公布又将为肝癌免疫治疗增加多少砝码？

 

下面，我们邀请了中国临床肿瘤学会肝癌主委会主任、解放军东部战区总医院全军肿瘤中心主任秦叔逵教授为大家进行深度解读。

 

CheckMate 040是一项正在进行中的开放标签、多队列、多中心I/II期临床研究，旨在评估纳武利尤单抗或者以纳武利尤单抗为基础的联合方案治疗晚期HCC患者的疗效，包括原有或无慢性病毒性肝炎、既往未接受过或接受过索拉非尼治疗后不耐受或者病情进展的患者。

 

CheckMate 040研究设计共包含6个队列。此次在ASCO大会上发布的是队列4研究结果。其探索性地评估了三种纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合给药方案在索拉非尼经治患者中的安全性和有效性[1]。

 

该研究共纳入148例伴或不伴有HBV/HCV感染的晚期HCC患者，其中146例患者接受过索拉非尼治疗，患者被1:1:1 随机分为三组，接受剂量及时长有所不同的方案：

 

 

该研究首次证实，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在晚期肝癌中疗效显著且安全性可控：

 

1. 三个治疗组患者中均观察到获益：

 

经过至少28个月的随访，由盲法独立中心审查委员会 (BICR) 根据RECIST v 1.1标准评估的客观缓解率 (ORR) 为31%，疾病控制率 (DCR) 为49%，至数据截止时，中位缓解持续时间 (mDoR) 为17.5个月。

 

A组、B组和C组的ORR、DCR和mDoR相似，都获得了30%以上的高ORR；DCR分别为54%、43%和49%；mDoR为17.5、22.2和16.6个月。A组患者的中位总生存期 (mOS) 最长，达到22.8个月，30个月总生存率为44% (图1)

 

图1 总生存数据

 

2. 多例患者达到深度缓解：

 

3个组都在多例有治疗应答的患者中观察到深度缓解 (图2) 。其中，在疾病进展 (PD) 患者中，A组患者的肿瘤相对增长幅度最小。

 

图2 靶病灶缓解程度

 

3.获益不受PD-L1表达的限制：

 

无论肿瘤组织的PD-L1表达水平如何，都有显著疗效。在基线PD-L1＜1%和PD-L1≥1%的患者中，均观察到ORR和mOS获益 (图3) 。

 

图3 基线PD-L1表达与疗效的关系

 

4.安全性可控，没有新增的不良反应：

 

A组、B组和C组的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率分别为94%、71%和79%。最常见的3-4级TRAEs包括瘙痒、皮疹、腹泻、谷草转氨酶升高和脂肪酶升高。整体TRAEs属于可逆可控范围内，均未观察到因增加伊匹木单抗而出现的新的安全性信号，患者耐受性较好。

 

 

自2015年起，肝癌免疫治疗研究（如CheckMate 040、KEYNOTE-240、KEYNOTE-224以及SHR-1210等临床试验）结果陆续公布，突破了“癌王”肝癌系统治疗的僵局。作为其中最早开展的临床研究，CheckMate 040研究对于推动免疫治疗在肝癌领域中的发展起到了至关重要的作用。

 

CheckMate040研究中队列1和队列2是纳武利尤单抗的剂量爬坡与剂量扩展试验。这两项队列的试验结果表明，纳武利尤单抗单药治疗不同疾病原因、不同阶段、不同地区的晚期肝细胞癌患者，均有令人欣喜的表现[2，3]：

 

1. 显著提高治疗有效率：

 

一线治疗的ORR约为20%，二线ORR在15%左右[2]，相比靶向药物治疗 (一般为3.3%-7%之间[4，5，6，7]) 实现了ORR飞跃性提升。

 

2. 疗效提高转化为生存获益：

 

纳武利尤单抗一线治疗的中位OS达到28.6个月，二线治疗的mOS达15.6个月[2]，从根本上改变了晚期HCC患者生存时间短、疾病进展迅速的局面。

 

3. 东西方人群疗效相当：

 

纳武利尤单抗在HBV感染比例更高的亚洲人群中的治疗反应和生存率与总人群无异。在入组的二线HCC患者中，包括中国人群在内的亚洲患者占比近50%。数据分析显示，亚洲患者与总人群的两年生存率分别为34.5%和33.6%[3]。

 

4. 乙肝丙肝患者疗效相当：

 

亚洲人群不同病因的患者均能获益[3]，解决了“中国特色”难题。对于具有乙肝背景的患者，强调同时全程应用恩替卡韦等抗乙肝病毒药物。

 

基于以上结果，CheckMate 040打开了PD-1抑制剂治疗晚期HCC的“大门”。在PD-1 抑制剂被国内外临床实践指南广泛推荐作为晚期肝癌二线治疗方案的背景下，纳武利尤单抗基于其在CheckMate 040研究中的一线数据，还被2018年欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 肝细胞癌的诊断、治疗和随访指南唯一推荐用于HCC的一线治疗。

 

 

免疫肿瘤药物在临床研究中显示出较于既往的标准治疗方案的优势，如具有较长的疗效持续时间和生存时间等，使得业界对免疫疗法的应用前移以及与其他治疗手段的联合寄予厚望。

 

免疫疗法有望向一线用药进军：针对肿瘤免疫逃逸的治疗是HCC的热点研究方向。在CheckMate 040研究中，免疫疗法在未经索拉非尼治疗患者中的数据，让我们看到了PD-1单抗前移至一线治疗的潜力和机遇。

 

多模式、多学科、多药物：肝癌的病因特别复杂，为进一步提升肝癌治疗的效果，需要以“组合拳”，即免疫肿瘤药物联合介入治疗、抗血管生成药物、化疗和其他免疫肿瘤药物等是目前临床研究的重点和热点。此外，以MDT多学科团队协作模式为载体的全程管理也将成为肝癌系统治疗的发展趋势。

 

注：

 

1. 纳武利尤单抗在中国大陆仅获批用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者；

 

2. 伊匹木单抗尚未在中国大陆获批上市；

 

3. 截至目前，尚无免疫肿瘤治疗药物在中国大陆获批肝癌适应症。

 

参考文献：

 

1. Thomas Yau， et al. Nivolumab (NIVO) + ipilimumab (IPI) combination therapy in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC): Results from CheckMate -040. Abstract and Poster #4012. Presented at the American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; May 31–June 4， 2019; Chicago， IL， USA.

2. El-Khoueiry， A.B.， Sangro， B.， Yau， T. et al. nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label， non-comparative， phase 1/2 dose escalation and expansion trial[J]. Lancet， 2017. Jun 24;389(10088):2492-2502.

3. Hsu C.， et al. nivolumab in advanced hepatocellular carcinoma (aHCC): Asian Cohort Analysis from the CheckMate 040 study. Poster presented at 2018 CSCO. 2018 Sep.

4. Kudo， M.， Finn， R.S.， Qin， S. et， al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018 Mar; 391(10126): 1163-1173.

5. Chen， A.L.， Kang， Y.K.， Chen， Z. et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised， double-blind， placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1):25-34.

6. Bruix， J.， Qin， S.， Merle， P. et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised， double-blind， placebo-controlled， phase 3 trial. Lancet. 2016 Dec:389(10064):56-66.

7. 秦叔逵，HCC免疫治疗实践的若干重要问题，CSCO第三届全国肿瘤免疫高峰论坛现场讲话，2019年4月.