在2024 ESMO ASIA“优选口头报告-发展与精准医学”专场，两种口服免疫检查点抑制剂（ICI）治疗实体瘤在早期试验中显示出初步疗效和可控的安全性，支持进一步开发新的小分子PD-L1抑制剂。与抗体相比，小分子PD-L1抑制剂具有良好的获益-风险特征和更好的易用性。
在2024 ESMO ASIA“优选口头报告-发展与精准医学”专场，两种口服免疫检查点抑制剂（ICI）治疗实体瘤在早期试验中显示出初步疗效和可控的安全性，支持进一步开发新的小分子PD-L1抑制剂。与抗体相比，小分子PD-L1抑制剂具有良好的获益-风险特征和更好的易用性。
口服小分子PD-L1抑制剂ABSK043的首次人体I期试验的最新结果显示，该药物具有良好的安全性和令人鼓舞的初步抗肿瘤活性，特别是在PD-L1表达高的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中（摘要478O），这都与抗体类ICI的研究发现一致。在接受药理活性剂量ABSK043（600-1000 mg，每日两次[bid]）的71名患者中，有6名（8.5%）发生了≥3级治疗相关不良事件(TRAE），最常见的是贫血（3名患者），但未导致治疗停止。未观察到剂量限制性毒性，也没有报告周围神经病变。
ABSK043在I期试验中对晚期/转移性实体瘤患者表现出可控的安全性（摘要478O）
在接受ABSK043（600-1000mg，每日两次）的51名可评估患者中，客观缓解率(ORR）为19.6%，其中49名为ICI初治。值得注意的是，在12名ICI初治且PD-L1肿瘤比例评分≥50%的NSCLC患者中（包括携带EGFR突变的患者），ORR为41.7%（5例部分缓解[PR]）。小分子PD-L1抑制剂使PD-L1二聚化，导致受体下调，PD-L1表达呈现剂量依赖性下降，同时T细胞和细胞因子发生变化。研究人员计划针对NSCLC和微卫星不稳定性高（MRI）/错配修复缺陷（MRD）的肿瘤进行扩展研究。
在正在进行的BPI-371153首次人体I期试验中，口服小分子PD-L1抑制剂BPI-371153治疗实体瘤实现可控的安全性、有利的药代动力学特征和有前景的抗肿瘤活性。BPI-371153还诱导PD-L1二聚化和内化以破坏PD-1/PD-L1相互作用（摘要59O）。
20名患者接受了至少一剂BPI-371153（100-1600mg，每日一次[qd]），其中包括16名实体瘤患者（11名NSCLC患者）和4名复发性/难治性淋巴瘤患者。该研究未报告剂量限制性毒性，也未达到最大耐受剂量。3名患者报告了≥3级TRAE（腹泻[600mg，qd组]、淋巴细胞减少和皮肤感染[均为1600mg，qd组]），但未导致治疗中断。没有报告与治疗相关的死亡，也没有报告周围神经病变。
BPI-371153的半衰期为20.8~26.2小时。在药效学分析中，观察到IL-18、IL-2、IL-6、CXCL-9和可溶性PD-L1水平升高，表明该药物具有免疫调节作用。值得注意的是，在PD-L1表达较高或肿瘤突变负荷较高的患者中，ORR为23.5%，其中1例完全缓解，3例PR。BPI-3711531（200mg，qd）的研究进入扩展阶段。
口服小分子ICI相比抗体类ICI呈现出切实的益处。英国爱丁堡大学爱丁堡癌症研究中心的Stefan Symeonides博士表示：“小分子ICI制造和给药成本更低，对患者来说可能更方便，不会引发输液反应，预计可以更好地渗透到肿瘤中，并且由于半衰期较短，在管理免疫相关不良事件方面可能具有优势。”然而，小分子ICI需要与那些抗体类ICI的疗效相匹配，同时又不会引入任何重大的新风险，而且研发过程并不简单。”
从这两项I期结果来看，ABSK043和BPI-371153的耐受性与ICI抗体相似，不良反应中没有周围神经病变，并且有明确的抗肿瘤活性，相关药效学数据也支持这一点，”Dr.Symeonides观察到。他认为，对这些口服小分子ICI开展进一步试验是必要的。包括OX-4224（evixapodlin/GS-4224）、AB-101和ASC61在内的其他药物也在进行早期研究。“关于市场价值被质疑，我认为如果口服ICI呈现良好的获益-风险特征，则可能对市场有强大的吸引力。现在市场存在空白，但如果口服ICI的研究时间过长，PD-L1抑制剂（抗体和小分子ICI）可能会被下一代免疫疗法所取代，例如抗PD-L1/VEGF双特异性抗体也在这个领域取得了进展，”他总结道。
参考文献：
1.Yu Y，et al.Updated results of oral PD-L1 inhibitor ABSK043 in advanced solid tumor patients(pts)from a phase I study.ESMO Asia Congress 2024，Abstract 478O
2.Yang J，et al.A first-in-human，phase I study of BPI-371153，a novel small-molecule PD-L1 inhibitor，in advanced solid tumors or recurrent/refractory(r/r)lymphoma.ESMO Asia Congress 2024，Abstract 59O
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